Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей...




Активность гидрохлоридов ариламидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты при инфильтрационной анестезии

Соединения, проявившие выраженную активность при поверхностной анестезии (IIb, IIIa, IVe), были изучены на наличие активности при инфильтрационной анестезии. Не считая того, для установления Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... роли 2-ой метильной группы в ароматичной части молекулы местных анестетиков 2΄-метильное производное IIa было также изучено при инфильтрационной анестезии, его активность ассоциировали с 2΄,6΄-диметиланилидным аналогом IIb.

Соединение IIa также, как и образцы сопоставления ропивакаин Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... и бупивакаин, вызывало 100% глубину анестезии после первых 1-2 мин внедрения (рис. 1). Все же, время полной анестезии у соединения IIa было существенно короче (12,5±2,9 мин) в сопоставлении с ропивакаином и бупивакаином, у каких время 100% глубины анестезии Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... составило 58,8±17,5 и 102,5±37,9 мин, соответственно. Глубина анестезии соединения IIa понижалась сравнимо резко и достигнула пороговых начальных значений после 35,0±4,1 мин после его внедрения. Соединение IIb – 2΄,6΄-диметильный аналог соединения IIa проявляло только 90% глубину (в Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... течение 20,0±13,5 мин) при инфильтрационной анестезии. Все же, длительность анестезии соединения IIb составила 71,3±19,3 мин, что превосходит активность монометильного производного (IIa). Соединения IIIa и IVe, проявившие фактически равную глубину и длительность деяния при Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... поверхностной анестезии (смотри табл. 3), показали родственную активность и при инфильтрационной анестезии. Оба соединения вызывали долгосрочную и глубокую анестезию, превосходя эффект ропивакаина (80,0±15,8 мин). Так, соединение IVe было интенсивно в течение 115,0±12,2 мин, в то Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... время как IIIa, вызывало некординально более долгий анестезирующий эффект в течение 126,3±24,3 мин.


Антиаритмическая активность гидрохлоридов ариламидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты

Всего исследованию на наличие антиаритмической активности было подвергнуто 40 гидрохлоридов ариламидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей..., из которых 26 показали антиаритмическую активность. Посреди активных веществ 16 соединений превосходили активность лидокаина по показателю действенной дозы и 18 синтезированных ариламидов показали огромную широту терапевтического деяния (антиаритмический индекс) в сопоставлении с лидокаином (табл. 5).

Ариламиды Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... с метильными заместителями в ароматичном кольце показали сравнимо низкую антиаритмическую активность. Введение больших заместителей в орто-положение бензольного кольца приводило к повышению действенной дозы, снижению острой токсичности и возрастанию широты Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... терапевтического деяния соединений. Так, к примеру, высшую активность проявило вещество IVn, содержащее в собственной структуре орто-этильный заместитель в ароматичной части молекулы и N-н-пентильный кусок в пирролидиновой части. Действенная доза Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... соединения IVn составила 3,5 мг/кг, антиаритмический индекс - 13,6, что превосходит активность лидокаина по действенной дозе (7,7) и широте терапевтического деяния (5,1). Замещение орто-метильной группы на галогено- (F, Cl, Br, I) либо трифторметильную группу приводило к Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... образованию активных соединений. Так, 2΄-броманилид N-н-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты (IIh) показал высшую антиаритмическую активность (ED50=3,2 мг/кг, антиаритмический индекс – 13,6), при сравнимо низком уровнем токсичности (43,5 мг/кг), превосходя активность стандартов сопоставления. Введение Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... большого орто-этокси заместителя в ароматичное кольцо приводило к низкотоксичному (LD50=56,4 мг/кг) производному Ii, действенная доза которого составила 3,5 мг/кг, антиаритмический индекс – 16,1. Вещество Ii в 1,44; 1,59; 4 и 6,4 раза являлось наименее ядовитым в Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... сопоставлении с лидокаином, тримекаином, ропивакаином и бупивакаином, соответственно. Синтезированное вещество Ii имеет эффективную дозу, предупреждающую хлоридкальциевую аритмию на уровне ропивакаина и бупивакаина, превосходя по этому показателю в 2,2 и 2,3 раза лидокаин и тримекаин Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей..., соответственно. Не считая того, ариламид Ii проявляет огромную широту терапевтического деяния (антиаритмический индекс) в 3,2; 3,7; 4,2 и 6,4 раза в сопоставлении с лидокаином, тримекаином, ропивакаином и бупивакаином, соответственно.


Ib

IIb

IVe

IIIa

IIa





Рис. 1. Активность гидрохлоридов 2΄-метиланилида N-н-бутилпирролидин Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей...-2-карбоновой кислоты (IIa), 2΄,6΄-диметиланилида N-н-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты (IIb), 2΄-метиланилида N-н-гексилпирролидин-2-карбоновой кислоты (IVe) и 2΄,4΄-диметиланилида N-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты (IIIa) при инфильтрационной анестезии

Таблица 5

Антиаритмическая активность гидрохлоридов ариламидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... кислоты



Соединение

R

R1

LD50, мг/кг, в/в

ED50, мг/кг, в/в

Антиаритмический индекс

LD50/ED50

Ia

2,4-(CH3)2

C3H7-н

35,5 (29,0-42,0)

5,6 (4,7-6,7)

6,3

Ib

2-CF3

C3H7-н

81,5 (66,0-100,0)

8,6 (7,6-9,7)

6,6

Id

2-Br

C3H7-н

34,6 (25,0-48,0)

4,6 (3,3-6,3)

7,5

If

2,6-(CH3)2

C3H7-н

27,4 (20,0-38,0)

н/а*

н/а*

Ig

2-С2H Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей...5

C3H7-н

70,8 (62,0-80,0)

11,6 (8,4-16,0)

6,1

Ih

2-OCH3

C3H7-н

65,0 (53,0-80,0)

н/а*

н/а*

Ii

2-OC2H5

C3H7-н

56,4 (49,0-64,0)

3,5 (2,9-4,2)

16,1

Ik

4-CF3

C3H7-н

51,5 (45,0-69,0)

6,5 (5,3-8,0)

7,9

IIa

2-CH3

C4H9-н

16,3 (14,0-19,0)

5,4 (4,0-7,5)

3,0

IIb

2,6-(CH3)2

C4H9-н

9,2 (6,7-12,7)

н/а*

н/а*

IIc

2,4-(CH3)2

C4H9-н

60,0 (48,0-74,0)

н/а*

н Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей.../а*

IIg

2-CF3

C4H9-н

35,5 (29,0-42,0)

5,8 (4,2-8,0)

6,1

IIh

2-Br

C4H9-н

43,5 (32,0-60,0)

3,2 (2,8-3,8)

13,6

IIi

2-I

C4H9-н

41,0 (35,0-47,0)

7,3 (5,3-10,0)

5,6

IIj

2-С2H5

C4H9-н

30,0 (24,0-38,0)

7,1 (5,9-8,4)

4,2

IIk

2,4-(Br)2

C4H9-н

239,0 (190,0-300,0)

69,0 (50,0-95,0)

3,5

IIl

2,4-(Cl)2

C4H9-н

32,5 (26,0-40,0)

н/а*

н/а*

IIIa

2,4-(CH3)2

C6H11-ц

65,0 (43,8-88,6)

8,9 (7,8-10,2)

7,3

IIIb

2,6-(CH3)2

C6H11-ц

20,5 (14,6-28,7)

н/а*

н/а Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей...*

IIIc

2-Cl

C6H11-ц

95,0 (76,0-119,0)

13,7 (10,0-19,0)

7,9

IIId

2-CH3

C6H11-ц

12,9 (10,0-16,0)

н/а*

н/а*

IIIe

2-С2H5

C6H11-ц

30,0 (24-38)

9,2 (6,7-12,7)

3,3

IIIf

2,4,6-(CH3)3

C6H11-ц

15,0 (12,0-17,0)

2,9 (2,2-3,0)

5,2

IIIg

2-F

C6H11-ц

56,4 (49,0-64,0)

8,6 (7,6-9,7)

6,6

IVa

2-CH3

бензил

35,5 (31,0-40,0)

10,9 (8,0-15,0)

3,3

IVb

2-CH3

CH3

32,5 (26,0-40,0)

н/а*

н/а*

IVc

2-CH3

С2H5

36,8 (26,0-50,0)

н/а*

н/а Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей...*

IVd

2-CH3

C5H11-н

32,5 (28,0-38,0)

5,5 (4,0-7,5)

5,9

IVe

2-CH3

C6H13-н

35,5 (29,0-40,0)

5,6 (4,9-6,4)

6,3

IVf

2,4-(CH3)2

CH3

65,0 (56,0-75,0)

н/а*

н/а*

IVg

2,4-(CH3)2

С2H5

51,5 (42,0-63,0)

н/а*

н/а*

IVh

2,4-(CH3)2

C5H11-н

28,2 (24,0-32,0)

4,1 (3,5-4,7)

6,9

IVl

2-F

C5H11-н

28,2 (23,0-34,0)

н/а*

н/а*

IVm

2-С2H Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей...5

CH3

70,8 (62,0-80,0)

23,1 (17,0-32,0)

3,1

IVn

2-С2H5

C5H11-н

47,7 (38,0-60,0)

3,5 (2,9-4,2)

13,6

IVo

2,6-(CH3)2

C6H13-н

23,9 (19,0-30,0)

н/а*

н/а*

IVq

2,6-(CH3)2

C5H11-н

16,3 (13,0-20,0)

5,8 (4,2-8,0)

2,8

IVr

2,6-(CH3)2

CH3

70,8 (59,0-84,0)

23,1 (17,0-32,0)

3,1

IVs

2,4-(CH3)2

C4H9-т

28,2 (23,0-34,0)

4,6 (3,3-6,3)

6,1

Лидокаин

39,3 (34,2-44,5)

7,7 (5,9-9,4)

5,1

Тримекаин

35,5 (29,0-42,0)

8,1 (7,1-8,4)

4,4

Ропивакаин

14,1 (12,0-17,0)

3,7 (2,6-5,0)

3,8

Бупивакаин

8,9 (7,5-10,6)

3,5 (3,1-4,0)

2,5

* - неактивен в дозе ½ от LD50

Воздействие синтезированных соединений на гемостаз

Даже при маленьких операциях Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... – удалении зубов, миндалин, аппендэктомии вместе с обезболиванием часто появляется необходимость остановки кровотечений, потому поиск соединений, владеющих высочайшей местноанестезирующей и гемостатической активностью сразу, является животрепещущим. Результаты исследования воздействия 48 соединений на свертывающую систему крови Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... представлены на рис. 2, 3.

Рис. 2. Воздействие на гемостаз ариламидов N-пропил-, N-бутил- и

N-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты



Рис. 3. Воздействие на гемостаз ариламидов ^ N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты

Как видно из рисунков 2, 3, ариламиды N-алкилпирролидин-2-карбоновой Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... кислоты, в целом, (34 вещества) достоверно (р<0,05) ускоряют свертываемость крови на 9,2-34,7%. Ни одно из 48 исследованных соединений не проявляло достоверных антикоагулянтных параметров. Самую большую гемостатическую активность проявило соединение Ii, содержащее орто-этоксигруппу и N-н-пропильный заместитель Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... при гетероатоме азота, ускоряющее время свертывания крови на 34,7%, что превосходит активность этамзилата, гемостатическая активность которого составила 15,2%. Необходимо подчеркнуть, что производные 2΄,4΄- и 2΄,6΄-ксилидида N-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты (соединения IIIa и IIIb Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей...), проявляющие высочайшее местноанестезирующее действие, достоверно ускоряли время свертывания крови на 18,8 и 20,8%, соответственно, что является многообещающим для их внедрения в малой хирургии.

Антигельминтная активность синтезированных соединений

Из 51 исследованного соединения было найдено 37 веществ, влияющих Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... на длительность жизни червяков, посреди которых 2 ариламида достоверно превосходили активность левамизола и 2 соединения действовали на его уровне; не считая того, большая часть активных изученных веществ превосходили активность пирантела. К примеру, гидрохлорид 2΄,4΄-диметиланилида N-н Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей...-пропилпирролидин-2-карбоновой кислоты (Ia) показал выраженные антигельминтные характеристики, вызывая смерть червяков в течение 10,3±2,94 мин, что существенно превосходит активность левамизола (20,2±2,08мин) и пирантела (215±0,37 мин). 4΄-Метиланилид N-н-пропилпирролидин-2-карбоновой кислоты борат (Vj) в 18,3 раза Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... являлся наименее ядовитым (LD50 при пероральном (п/о) внедрении мышам составила 5150 мг/кг) в сопоставлении с левамизолом (LD50 п/о – 282 мг/кг) и превосходило его по противогельминтной активности в 2,4 раза, вызывая Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... смерть червяков в течение 8,5±1,22 мин. Не считая того, соединение Vj по токсичности сопоставимо с токсичностью пирантела (4470 мг/кг), но превосходит его по антигельминтному действию в 25,3 раза.

Инсектицидная активность синтезированных соединений

Из Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... 34 исследованных соединений было найдено 30 веществ, влияющих на длительность жизни личинок комаров, посреди которых 2 ариламида достоверно превосходили инсектицидную активность всех 4 стандартов сопоставления, 21 соединение достоверно было более интенсивно в сопоставлении с имидаклопридом, пиримифосом и Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... диазиноном. Так, к примеру, 2΄,4΄-диметиланилид N-н-пропилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид (Ia) показал самую большую инсектицидную активность, вызывая смерть личинок комаров в течение 2,8±0,20 мин, что достоверно (р<0,05) превосходит активность имидаклоприда (38,1±2,36 мин), пиримифоса (24,5±1,69 мин), малатиона (4,9±0,28 мин) и Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... диазинона (17,0±1,87 мин).

Зависимость меж структурой и био активностью соединений

С целью исследования воздействия липофильности отдельных фрагментов молекулы местного анестетика на проявление местноанестезирующего эффекта были исследованы корреляционные зависимости длительности поверхностноанестезирующей активности толуидидов и Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... мезидидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты от липофильных констант π заместителей при пирролидиновом атоме азота. Приобретенные данные свидетельствует о том, что природа заместителей при пирролидиновом атоме азота, изменяя липофильность соединения, оказывает существенное воздействие на Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... проявление био эффекта, о чем свидетельствует нрав линейных зависимостей значений длительности анестезии (tмин) от липофильных констант π заместителей при пирролидиновом атоме азота (уравнения 1, 2):

tмин= 29,53π - 16,51; r=0,8724; s=0,1318; n=5 (1) (в ряду орто-толуидидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... кислоты);

tмин= 53,0π - 19,03; r=0,9596; s=13,57; n=5 (2) (в ряду мезидидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты).

С целью исследования воздействия электронодонорных и электроноакцепторных заместителей в ароматичном кольце синтезированных соединений на проявление местноанестезирующей активности были проведены Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... корреляционные расчеты зависимости длительности (tмин) и глубины (P) анестезии ариламидов N-н-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты от хим сдвига амидного протона (δNH) в диапазоне ПМР (уравнения 3, 4):

tмин = -209,9 δNH + 2035, r = 0,805, n= 11 (3);

P = -4492 δNH Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... + 43525, r = 0,842; n=11 (4).

Таким макаром, приобретенные способом меньших квадратов корреляционные уравнения 3 и 4, свидетельствуют о вероятной зависимости длительности (tМИН) и глубины (P) анестезии от хим сдвига амидного протона δNH. Из уравнений также следует Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей..., что электронодонорные алкильные заместители ароматичного ядра сдвигают сигнал амидного протона ариламидов в более сильное поле по сопоставлению с алкокси- и галогензаместителями других ариламидов и приводят к повышению электрической плотности на амидной группе, что, в свою Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... очередь, содействует повышению глубины и длительности местноанестезирующего эффекта.

Заключение

Реакцией внутримолекулярной циклизации ариламидов 2-бром-5-хлорпентановой кислоты в среде толуола с удовлетворительными выходами осуществлен синтез 64 ариламидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты с разными заместителями в Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... бензольном кольце и при атоме азота, в том числе, 53 веществ, неописанных ранее в литературе. Проведен синтез солей ариламидов N-н-пропил- и N-н-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты с некими кислотами. Структура соединений Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... доказана при помощи ЯМР 1Н, ИК и масс-спектроскопии.

Вещества исследованы на наличие местноанестезирующей, антиаритмической, антигельминтной и инсектицидной активностей, также воздействия на гемостаз. Практически у всех соединений определена острая токсичность Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей.... Синтезированные вещества являются равномерно ядовитыми, что удовлетворяет одному из требований, предъявляемых к фармацевтическому средству - иметь, по способности, низкую токсичность.

Острая токсичность и местноанестезирующая активность гидрохлоридов ариламидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты зависят как от Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... природы заместителя в ароматичном ядре, так и от нрава N-алкильного заместителя пирролидинового цикла.

Посреди ариламидов ^ N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты самую большую активность при поверхностной анестезии показали орто-метильные, 2΄,4΄-, 2΄,6΄-диметильные и 2΄,4΄,6΄-триметильные Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... производные. Традиционное 2΄,6΄-диметильное замещение не всегда имело достоинства исходя из убеждений анестезирующей активности над другими 2΄,4΄-диметильными производными. Замещение метильных групп в ароматичном ядре на алкокси-, галогено-, трифторметильную группы во всех случаях выражалось Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... в понижении анестезирующего деяния.

Установлено, что природа заместителя в ароматичном ядре сказывается на рассредотачивании электрической плотности в молекуле и, соответственно, на проявлении фармакологической активности соединений. Так, для гидрохлоридов ариламидов N-н-бутилпирролидин Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей...-2-карбоновой кислоты была выявлена корреляционная зависимость меж хим сдвигом амидного протона δNH, глубиной и длительностью анестезии. Показано, что электронодонорные алкильные заместители ароматичного ядра сдвигают сигнал амидного протона ариламидов в более сильное поле по Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... сопоставлению с алкокси- и галогензаместителями других ариламидов. При уменьшении абсолютных величин хим сдвига амидного протона δNH (другими словами, при возрастании электрической плотности на амидном атоме азота) в ряду ариламидов N-н-бутилпирролидин Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей...-2-карбоновой кислоты происходит повышение глубины и длительности местноанестезирующего эффекта.

В процессе исследования также было найдено, что для проявления выраженной местноанестезирующей активности в ряду производных ариламидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты N-алкильный Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... заместитель должен содержать более 2-ух углеродных атомов. Повышение длины углеродной цепи алкильного заместителя в ряду N-метил->N-этил->N-н-пропил->N-н-бутил->N-циклогексил-закономерно соответствует росту глубины Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... и длительности анестезирующего эффекта, что связано с ростом липофильности молекулы вещества. Так, для толуидидов и мезидидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты были исследованы корреляционные зависимости длительности поверхностноанестезирующей активности, также острой токсичности от липофильных Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... констант π заместителей при пирролидиновом атоме азота. Приобретенные данные корреляционных уравнений свидетельствует о том, что природа заместителей при пирролидиновом атоме азота, изменяя липофильность соединения, оказывает существенное воздействие на проявление био эффекта.

Исследования Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... местноанестезирующей активности солей ариламидов N-н-пропил- и N-н-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты с некими кислотами проявили, что самую большую местноанестезирующую активность проявляют соединения – соли галогеноводородных кислот (HCl, HBr).

Выявлено 35 соединений, активных при поверхностной Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... анестезии, посреди которых 9 веществ достоверно превосходят активность лидокаина и 14 соединений - активность тримекаина по показателю глубины и длительности анестезии сразу. Посреди синтезированных веществ также обнаружены соединения, превосходящие действие более активных современные местных анестетиков Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... ропивакаина и бупивакаина

В итоге исследования на наличие антиаритмической активности 40 гидрохлоридов ариламидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты, было найдено 26 соединений, проявляющих антиаритмическую активность. Посреди активных веществ 16 соединений превосходили активность лидокаина по показателю действенной Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... дозы и 18 синтезированных ариламидов показали огромную широту терапевтического деяния (антиаритмический индекс) в сопоставлении с лидокаином.

В процессе исследовательских работ также были обнаружены соединения, проявляющие высшую местноанестезирующую и антиаритмическую активности сразу.

Установлено Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей..., что ариламиды N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты, в целом, достоверно ускоряют свертываемость крови. Самую большую гемостатическую активность проявило соединение, содержащее орто-этоксигруппу и N-н-пропильный заместитель при гетероатоме азота, превосходя активность этамзилата.

В связи Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... с тем, что гидрохлориды ариламидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты владеют местноанестезирующим и гемостатическим действиями сразу, они могут быть применены в стоматологии и малой хирургии для проведения местной анестезии во время операций, сопровождающихся Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... кровотечениями.

В процессе исследовательских работ 51 ариламида N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты было найдено 37 веществ, проявляющих антигельминтные характеристики, посреди которых 2 ариламида достоверно превосходили активность левамизола и 2 соединения действовали на его уровне Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей...; не считая того, большая часть активных изученных веществ превосходили активность пирантела.

Исследовано 34 синтезированных соединения на наличие инсектицидной активности. Было найдено 30 веществ, влияющих на длительность жизни личинок комаров, посреди которых 2 ариламида достоверно превосходили Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... инсектицидную активность всех стандартов сопоставления, 21 соединение достоверно было более интенсивно в сопоставлении с обширно используемыми имидаклопридом, пиримифосом и диазиноном.

Выводы

1. Реакцией внутримолекулярной циклизации ариламидов 2-бром-5-хлорпентановой кислоты осуществлен синтез 64 ариламидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... кислоты с разными заместителями в бензольном кольце и при атоме азота, из их 53 вещества неописанных ранее в литературе. Также проведен синтез солей ариламидов N-н-пропил- и N-н-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты с некими Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... кислотами. Структура соединений доказана при помощи ЯМР 1Н, ИК и масс-спектроскопии.

2. Посреди синтезированных соединений обнаружены вещества, проявляющие местноанестезирующую, антиаритмическую, антигельминтную, инсектицидную и гемостатическую активности.

3. Синтезированные производные ариламидов N-алкилпирролидин Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей...-2-карбоновой кислоты превосходят действие стандартов сопоставления (лидокаина, тримекаина, ропивакаина, бупивакаина и пиромекаина) по глубине и длительности местноанестезирующего деяния, владеющие при всем этом умеренной токсичностью. Некие приобретенные ариламиды также превосходят активность лидокаина по антиаритмическому эффекту Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... (показателю действенной дозы и широте терапевтического деяния).

4. Природа заместителя в ароматичном ядре сказывается на рассредотачивании электрической плотности в молекуле и, соответственно, на проявлении фармакологической активности соединений. Так, для гидрохлоридов ариламидов N-н-бутилпирролидин Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей...-2-карбоновой кислоты была выявлена корреляционная зависимость меж хим сдвигом амидного протона δNH, глубиной и длительностью анестезии. Показано, что электронодонорные алкильные заместители ароматичного ядра сдвигают сигнал амидного протона ариламидов в более сильное поле Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... по сопоставлению с алкокси- и галогензаместителями других ариламидов. При уменьшении абсолютных величин хим сдвига амидного протона δNH (другими словами, при возрастании электрической плотности на амидном атоме азота) в ряду Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... ариламидов N-н-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты происходит повышение глубины и длительности местноанестезирующего эффекта.

5. Для проявления выраженной местноанестезирующей активности в ряду производных ариламидов ^ N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты N-алкильный заместитель должен содержать более 2-ух углеродных атомов Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей.... Так, для толуидидов и мезидидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты были исследованы корреляционные зависимости длительности поверхностноанестезирующей активности, также острой токсичности от липофильных констант π заместителей при пирролидиновом атоме азота. Приобретенные данные корреляционных Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... уравнений свидетельствует о том, что природа заместителей при пирролидиновом атоме азота, изменяя липофильность соединения, оказывает существенное воздействие на проявление био эффекта.

6. Соединения, проявившие значительную биологическую активность, рекомендуются для углубленных фармакологических исследовательских работ Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей....


Советы

1. Поиск соединений, проявляющих местноанестезирующую активность, целенаправлено вести посреди гидрохлоридов либо гидробромидов ариламидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты, содержащих в собственной структуре орто-метильный, 2΄,4΄- и 2΄,6΄-диметильный или 2΄,4΄,6΄-триметильный ароматичный куски и N-аклкильный Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... заместитель, представленный н-пропилом, н-бутилом, н-пентилом, н-гексилом либо циклогексилом.

2. В ряду ариламидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты поиск веществ с антиаритмической активностью целесообразен. Более активны тут соединения, содержащие орто-бром-, орто Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей...-этил- и орто-этоксианилидные куски.

3. Посреди производных ариламидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты перспективен поиск гемостатических, антигельминтных и инсектицидных соединений.

4. С целью предстоящего вероятного внедрения в мед практику для углубленных фармакологических исследовательских работ рекомендуются Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей...:

а) 2΄,6΄-диметиланилид N-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид в качестве средства для поверхностной, инфильтрационной и проводниковой анестезии;

б) 2΄-этоксианилид N-н-пропилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид и 2΄-броманилид N-н-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид, владеющие Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... антиаритмическими качествами;

в) 4΄-метиланилид N-н-пропилпирролидин-2-карбоновой кислоты борат, в качестве антигельминтного средства;

г) 2΄,4΄-диметиланилид N-н-пропилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид, проявляющий инсектицидную активность.

Главные положения диссертации изложены в Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... последующих работах:

1. Калинин Д.В. Поиск соединений с поверхностно-анестезирующей активностью посреди толуидидов и мезидидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты / Калинин Д.В., Панцуркин В.И., Сыропятов Б.Я., Рудакова И.П., Данилов Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... Ю.Л., Вахрин М.И. // Вопросы биол. мед. и фармац. химии. – 2012. – N 12. – C. 26-29.

2. Калинин Д.В. Поверхностно-анестезирующая активность и строение ариламидов / Калинин Д.В., Панцуркин В.И., Сыропятов Б.Я., Вахрин М Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей....И. // Фармация. – 2012. – N 1. – С. 43-45.

3. Калинин Д.В. Исследование анестезирующих и гемостатических параметров гидрохлоридов ариламидов α-азациклоалканкарбоновых кислот. / Калинин Д.В., Устинова С.А. // Тезисы докладов межвузовской научной конференции студентов и юных ученых Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... «Фармация в XXI веке: эстафета поколений». – Санкт-Петербург: ГОУ ВПО СПГХФА, 2009. – С. 101-102.

4. Kalinin D.V. Synthesis, local anaesthetic and antiarrhythmic activities of N-alkyl derivatives of proline anilides. / D.V. Kalinin, V.I. Pantsurkin Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей..., B.Ya. Syropyatov, S.A. Kalinina, I.P. Rudakova, M.I. Vakhrin, A.V. Dolzhenko // European Journal of Medicinal Chemistry. – 2013. – N 63. – P. 144-150.

5. Калинин Д.В. Поверхностноанестезирующая активность и острая токсичность ариламидов Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... α-азациклоалканкарбоновых кислот. / Калинин Д.В., Панцуркин В.И., Сыропятов Б.Я., Килиманова Е.И., Варламова И.В. // Вестник Пермской гос лекарственной академии. – Пермь, 2010. – №7. – С. 237-239.

6. Калинин Д.В. Синтез и исследование воздействия аниона кислоты Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... на проявление анестезирующей активности разных солей ариламида пирролидинкарбоновой кислоты. / Калинин Д.В. // Материалы 68-й открытой научно-практической конференции юных ученых и студентов с интернациональным ролью, посвященной 75-летию ВолГМУ, «Актуальные трудности экспериментальной и Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... медицинской медицины». – Волгоград, 2010. – С. 178-179.

7. Калинин Д.В. Синтез и исследование фармакологической активности солей ариламидов α-азациклоалканкарбоновых кислот. / Калинин Д.В., Панцуркин В.И., Сыропятов Б.Я. // Материалы Всероссийской научно-практической конференции Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... с интернациональным ролью, «Актуальные препядствия современной науки и образования». – Уфа, 2010 – Т. XI. – С. 33-36.

8. Милосердова А.В. Антигельминтная активность новых товаров органического синтеза / Милосердова А.В., Апушкин Д.Ю., Лиманский Е.С., Калинин Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... Д.В. // Материалы LXX Всероссийской научно-практической конференции юных ученых, аспирантов и студентов, посвященной 80-летию Пермской ГСХА. – Пермь, 2010 – С. 256-257.

9. Пильникова А.С. Воздействие новых товаров органического синтеза на личинок комаров. / Пильникова А.С., Лиманский Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... Е.С., Калинин Д.В. // Материалы LXX Всероссийской научно-практической конференции юных ученых, аспирантов и студентов, посвященной 80-летию Пермской ГСХА. – Пермь, 2010 – С. 274-276.

10. Пильникова А.С Антикомариная активность новых товаров органического синтеза. / Пильникова Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... А.С., Лиманский Е.С., Калинин Д.В. // Вестник Пермской гос лекарственной академии. – Пермь, 2010. – №6. – С. 117-119.

11. Милосердова А.В. Новые продукты органического синтеза – антигельминтная активность. / Милосердова А.В., Апушкин Д.Ю., Лиманский Е Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей....С., Калинин Д.В. // Вестник Пермской гос лекарственной академии. – Пермь, 2010. – №6. – С. 107-109.

12. Панцуркин В.И. Поиск поверхностноанестезирующих веществ посреди ариламидов α-азациклоалканкарбоновых кислот. / Панцуркин В.И., Калинин Д.В., Сыропятов Б.Я., Вахрин М Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей....И., Килиманова Е.И., Варламова И.В. // Вестник Уральской мед академической науки, 2011. – № 3/1. – С.42

13. Калинин Д.В. Углубленные исследования инсектицидной активности ариламидов альфа-азациклоалканкарбоновых кислот. / Калинин Д.В., Замятина Н.В., Орлова Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... Н.В. // Вестник Пермской гос лекарственной академии. – Пермь, 2012. – №9. – С. 88-89.

14. Липатников К.В. Поиск соединений с антигельминтной активностью посреди новых товаров органического синтеза / Липатников К.В., Игошева Т.С., Милосердова А.В., Калинин Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... Д.В., Лиманский Е.С. // Вестник Пермской гос лекарственной академии. – Пермь, 2012. – №9. – С. 95-97.

15. Калинин Д.В. Патент 2448089 РФ, МПК C07D 207/10, A61K 31/10. 4-Метиланилид-N-н-пропилпирролидин-2-карбоновой кислоты борат, проявляющий антигельминтную активность Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей.... / Калинин Д.В., Панцуркин В.И., Сыропятов Б.Я., Вахрин М.И., Милосердова А.В., Ковалева М.Ю.; № 2010147214/04, заявл. 18.11.2010; опубл. 20.04.2012. 5 с.

16. Kalinin DV. Current trends in search for new local anesthetic agents Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей.... / D.V. Kalinin, V.I. Pantsurkin, B.Ya. Syropyatov. // Materials of «The second International Conference and Exhibition, PharmaTech 2012 on Pharmaceutical, Nutraceutical and Cosmeceutical Technology» – Malaysia, 2012. – P. 98.

Создатель выражает благодарность за помощь в проведении Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... био испытаний доц. Рудаковой И.П., за содействие в записи спектров ЯМР 1Н доц. Вахрину М.И., также сотрудникам кафедры органической химии, кафедры физиологии и патологии, кафедры токсикологической химии ГБОУ ВПО ПГФА Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... Минздрава Рф.

^ Калинин Дмитрий Вадимович (Наша родина)


Реакцией внутримолекулярной циклизации ариламидов 2-бром-5-хлорпентановой кислоты осуществлен синтез ариламидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты с разными заместителями в бензольном кольце и при пирролидиновом Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... атоме азота. Исследованы физико-химические характеристики, также спектральные особенности структуры синтезированных соединений. Посреди синтезированных соединений обнаружены вещества, проявляющие местноанестезирующую, антиаритмическую, антигельминтную, инсектицидную и гемостатическую активности. Выявлены некие закономерности связи активности соединений с их Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... строением, также установлена зависимость фармакологической активности соединений от неких физико-химических констант. Посреди синтезированных производных ариламидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты обнаружены соединения, превосходящие активность стандартов сопоставления (лидокаина, тримекаина, ропивакаина, бупивакаина Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... и пиромекаина) по глубине и длительности местноанестезирующего деяния, владеющие при всем этом умеренной токсичностью. Некие приобретенные ариламиды также превосходят активность лидокаина по антиаритмическому эффекту.


^ Dmitrii V. Kalinin (Russia)

Synthesis, evaluation of physisco Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей...-chemichal properties and biological activity of arylamides of N-alkylpyrrolidine-2-carboxilic acid


Treatment of arylamides of 2-bromo-5-chlorovaleric acid with primary alkylamines resulted in the intramolecular cyclization with formation of arylamides of N Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей...-alkylpyrrolidine-2-carboxilic acid with different substituents on the aromatic ring and on the pyrrolidine nitrogen. The structure analysis of synthesized compounds was evaluated by 1H NMR and IR. Synthesized compounds showed local Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... anesthetic, antiarrhythmic, anthelmintic, insecticidal and hemostatic activities. Some of the compounds demonstrated high surface anaesthetic activity and relatively low toxicity compare to lidocaine, trimecaine, ropivacaine, bupivacaine and pyromecaine. We established that the local anaesthetic activity Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей... was sensitive to structural variations in the substitution pattern at the aromatic ring and the type of alkyl group at the pyrrolidine nitrogen atom. Some of the prepared N-alkylpyrrolidine Активность гидрохлоридов ариламидов - Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей...-2-carboxilic acid anilides possessed remarkable antiarrhythmic activity with higher therapeutic indexes than the lidocaine.



akutagava-ryunoske-izbrannoe-14-glava.html
akutagava-ryunoske-izbrannoe-6-glava.html
akvagrim-skreshennie-mechi-i-premer-ministr-41-stranica-24.html